켄터키 출신의 조지 클루니는 21세에 연기를 시작했지만 별 볼일없는 TV 프로그램을 전전하면서 10년 넘는 무명 배우 시절을 보냈다. <토마토 대소동 2>같은 B급 영화에서 벗어나지 못하던 그가 인기를 얻기 시작한 것은 TV 시리즈 을 통해서였다. 따뜻한 마음을 가진 소아과 의사 닥터 로스 역을 맡은 조지 클루니는 이후 로버트 로드리게즈 감독의 <황혼에서 새벽까지>에도 출연하여 영화에서도 어느 정도의 성공을 거두게 된다.
이를 바탕으로 조지 클루니는 <어느 멋진 날>, <피스메이커>, <조지 클루니의 표적>
등의 작품에 출연하여 헐리우드 톱스타 대열에 들어섰고, 걸프전을 풍자한 데이빗 O. 러셀의 <쓰리 킹즈>와 미국 독립영화계의 대표적인 감독 코엔 형제의 <오! 형제여 어디에 있는가?>에 출연하면서 저예산 영화와 대규모 블록버스터 사이를 능숙하게 오가는 배우로 자리 잡았다.
또한 2001년 <록 스타>, 2002년 <파 프롬 헤븐>에 프로듀서로 참여하면서 제작에도 재능을 보인 그는 2002년 자신이 주연을 맡은 영화 <컨페션>의 감독을 맡기도 했다. 강인한 남성적 이미지와 부드럽고 낭만적인 모습이 공존하는 배우로 평가받는 조지 클루니는 <웰컴 투 콜린우드>, <참을 수 없는 사랑> 등의 영화에 출연하며 꾸준한 활동을 펼쳐가고 있다.
최근에는 자신의 제작사에서 제작한 정치스릴러 <시리아나>에 맷 데이먼과 함께 출연했으며, 현재 2006년 아카데미 시상식에서 <굿나잇 앤 굿럭>으로 감독상 후보에, <시리나아>로 남우조연상 후보에 모두 노미네이트 되어 있다.